Tekrarlayan gebelik kaybı(TGK), 20. gebelik haftasından önce aynı partnerle en az 3 ardışık spontan düşük olarak tanımlanır.[1] [2] [3] [4] Gebelik planlayan kadınların yaklaşık %0,5-1’i tekrarlayan gebelik kaybı ile karşılaşır. [2] [5] Gebelik kayıplarının patofizyolojisi tam olarak anlaşılamamıştır. Etiyolojide genetik ve moleküler anomaliler, uterin patolojiler, trombofili, çevresel faktörler, endokrinolojik ve immunulojik nedenler rol oynayabilir. Tüm bu faktörler araştırılsa da hastaların yaklaşık yarısında bir neden ortaya koyulamamaktadır.[1] Bu yazıda tekrarlayan gebelik kayıplarının nedenleri, prognozu, ve tedavi yöntemleri mevcut kanıtlar ışığında tartışılacaktır.

PROGNOSTİK FAKTÖRLER

Kadınların %10-20’si reprodüktif dönemlerinde en az bir kez düşük yapmaktadır. [6, 7] Tekrarlayan gebelik kaybı olan hastalarda en önemli prognostik faktör önceki gebelik kaybı sayısıdır. [8-11]Bir düşükten sonraki gebeliğin canlı doğumla sonuçlanma olasılığı %80, iki ardışık gebelik kaybından sonra %70-80, üç ardışık gebelik kaybından sonra %50-60, dört ardışık gebelik kaybından sonra %45, beş ardışık gebelik kaybından sonra %41, altı ardışık gebelik kaybından sonra %13’tür. Kırk yaşın altındaki kadınlarda yaşın tekrarlayan gebelik kayıpları sonrası canlı doğum için prediktif olmadığı saptanmıştır. [6]

TGK olgularında bir canlı doğum öyküsünün olmasının prognoz üzerine etkisi tartışmalıdır. Fakat sekonder tekrarlayan gebelik kayıpları olan hastalarda ilk gebeliği canlı doğumla sonuçlandığı halde takip eden gebelikleri düşükle sonuçlanan kadınlar ile canlı doğumun öncesi ve sonrasında düşükler olan kadınların prognozları farklı bulunmuştur.[12] İlk senaryodaki hasta grubunun prognozu ikinci senaryodakine kıyasla daha kötüdür. Sekonder TGK olan hastalarda ilk doğan bebeğin cinsiyetinin erkek olması da negatif prognostik faktör olarak bildirilmiştir.[13]

Tekrarlayan pre-embryonik ve embryonik gebelik kaybı olan olgular tekrarlayan fetal kayıp olgularına göre daha iyi prognozludur. [14, 15] Önceki düşük materyalinde anöploidi olması olumlu bir prognostik faktördür. [16, 17] Anöploidi saptanması düşük nedeninin fetal bir sebebe bağlı olduğunu, bir sonraki gebelikteki yeni embryonun öploid olma olasılığının yüksek olması nedeniyle daha iyi prognoz beklenebilir.

TROMBOFİLİ ARAŞTIRMASI

Trombofilili hastalarda desidual damarlarda tromboz sonucu plasental infarktlar gelişmesi, preeklampsi, uteroplasental yetersizlik, fetal kayıplar gibi obstetrik komplikasyonlar daha sık görüldüğü için TGKda da rol oynayabileceği düşünülmüştür. Plasenta dolaşım ilk trimesterda tam olarak gelişmediğinden kalıtsal trombofili saptanan hastalarda ilk trimester kayıpları teorik olarak beklenmemektedir. Kalıtsal trombofililerle erken gebelik kayıpları ve tekrarlayan gebelik kayıpları arasındaki ilişki şüphelidir. Kalıtsal trombofili ile tekrarlayan gebelik kaybı arasındaki ilişkiyi gösteren çalışmaların çelişkili sonuçlar vermesi [18-22] ve antitrombotik tedavi ile plasebo kontrollu randomize çalışma olmaması nedeniyle klinik uygulamada rutin trombofili taraması yapılması halen tartışmalıdır.[23-25]

Edinsel trombofililerin tipik örneği olan antifosfolipid sendromu ise kabul görmüş TGK nedenlerindendir. 3 veya daha fazla 10 hafta altı gebelik kaybı, 1 veya daha fazla morfolojik olarak normal olan 10 hafta üzeri gebelik kaybı veya 1 ya da daha fazla ≤34 hafta preeklampsi, plasental yetersizlik nedeniyle prematür doğum öyküsü olan bütün gebeler APS açısından araştırılmalıdır. [26]

Abortusa maternal desiduada ve intervillöz alanda tromboz oluşumu ve trofoblastların normal biyolojisinin etkilenmesi sonucu fetoplasental dolaşımın bozulmasının neden olduğu düşünülmektedir. Prostasiklin-tromboksan dengesizliği, artmış doku faktörü ekspresyonu, protein C aktivasyonu, aktive protein C inhibisyonu olası diğer mekanizmalardır. [27-30] Antifosfolipid antikorlar trombosit agregasyonunu ve trombositlerle endotel etkileşimini artırır. APS (+) olgularda trofoblastlar üzerinde antitrombotik kalkan oluşturan annexin V ekspresyonunun da azaldığı saptanmıştır. [31, 32]

ANTİKOAGULAN TEDAVİ

TGK olan APS’li hastalarda aspirin ile plasebo karşılaştıran çalışmalarda canlı doğum oranlarının değişmediği bulunmuştur. [33-35] Aspirin ve heparin kombinasyonunun gebelik kaybını %54 azalttığı saptanmıştır.[36] Glukokortikoid tedavisinin yararlı olmadığı kanıtlanmıştır.[37, 38] IVIG ile yapılan çalışmaların meta-analizinde gebelik kaybını ve erken doğumu arttırdığı bildirilmiştir. [36] Etki mekanizmasının aCL ve LA inhibisyonu, antikor klirensinin arttırılması ve B hücre antijen reseptörleri ile etkileşime girerek aCL üretimini azaltması olduğu düşünülmektedir. [39]

Herediter trombofili olgularında ise antikoagulan tedavi kullanımının gebelik üzerine olumlu etkilerini gösteren çalışmalar gözlemsel veya uygun kontrol grubu kullanılmayan küçük örneklem hacimli çalışmalar olup plasebo kontrollü randomize araştırma bulunmamaktadır. [23-25] Herediter trombofili olgularında proflaktik antikoagulan tedavinin rutin olarak önerilebilmesi için iyi planmış yeni çalışmalara ihtiyaç vardır.

ENDOKRİN ARAŞTIRMALAR

Hipotiroidi TGK olgularında daha sık rastlanan bir durumdur [40, 41] ve maternal hipotiroidinin fetal gelişim üzerine olumsuz etkileri olduğu ve TSH ölçümünün kolay ve kesin bir test olması nedeniyle TGK’nın rutin araştırmasında yeri olması gerektiği savunulmaktadır. [42] Glisemi kontrolü iyi olan diabetik hastalar TGK açısından risk altında değildir.[40] Gebelik öncesi Hb A1c düzeyinin ≤ 7,5% olması gebelik kaybını riskini büyük ölçüde azaltmaktadır.[43] PCO hastalarında gebelik kaybı riski yüksektir. [44] Yüksek LH ve testosteron seviyelerinin ve insülin rezistansının sorumlu olabileceği düşünülmektedir. Mekanizması tam olarak açıklanamamakla beraber obezitenin birinci trimester gebelik kaybı ve TGK’nı arttırdığı bildirilmiştir. [45] PCO hastalarının yaklaşık yarısı fazla kilolu veya obez olduğundan bu hasta grubundaki artmış abortus sıklığı obesite ile ilişkilendirilebilir ve hastalara kilo kaybı ilk seçenek olarak sunulmalıdır.

PROGESTERON VE HCG TEDAVİSİ

Progesteron varlığında aktive lenfositler tarafından progesteronun immunomodulatör etkilerine aracılık eden PIBF( progesterone-induced blocking factor) adlı protein sentezlenir.[46-48] PIBF Th1/Th2 oranını Th2 yönünde değiştirerek, IL-4, IL-6 ve IL-10 üretimini arttırır. [49-51] IL-4 ve IL-6 trofoblastlardan hCG salınımını, hCG progesteron salınımı, ve progesteron da Th2 sitokinlerin salınımını uyararak bir pozitif feed-back mekanizması oluşturur. Düşük tehlikesi bulunan hastalarda progesteronun etkinliğini inceleyen meta-analizde etkinliği gözlenmezken TGK hikayesi olanlarda gebelik kaybını azalttığı saptanmıştır. [52] Fakat hasta sayısının azlığı, TGK tanımındaki ve tedavi protokollerindeki çeşitlilik, ileri yaş gruplarının çalışmalara katılması ve çalışmaların çok büyük kısmının plasebo kontrollü olmaması bu meta-analizin gücünü ve güvenirliliğini azaltmaktadır.

Progesteron tedavisinin TGK olanlarda rutin olarak önerilebilmesi için iyi tasarlanmış büyük hasta sayılarını içeren randomize kontrollü çalışmalara ihtiyaç vardır. Düşük tehlikesi olan gebelerde yapılan RCT çalışmada hCG tedavisinin yararı gösterilememiştir. [53] Tekrarlayan gebelik kayıplarında hCG tedavisi ile ilgili çalışmaların meta-analizinde ise düşük olasılığını anlamlı olarak azalttığı bildirilmiş ancak metodolojik sorunlar nedeniyle hCG’nin rutin kullanımı için kanıtların yetersiz olduğu vurgulanmaktadır.[54] Çift kör plasebo kontrollü bir çalışmada ise sadece oligomenore hikayesi olan bir altgrupta hCG tedavisinin etkili olduğu bildirilmiştir. [55]

IMMUNOLOJİK ARAŞTIRMALAR

Tekrarlayan gebelik kayıplarından sorumlu bir diğer mekanizmanın da maternal immun toleransın gelişmemesi sonucu semiallojenik embryonun rejeksiyonu olduğu düşünülmektedir. HLA benzerliği, lokal desidual trofoblast düzeyinde sitokinler, büyüme faktörleri gibi moleküler immunosupresif faktörler ve artmış NK hücre sayısının/aktivitesinin rolü araştırılmıştır.[56, 57]

Yapılmış çalışmalarda çiftler arasında HLA uyumunun artması ile izleyen gebeliklerin prognozu arasındaki ilişki tespit edilememiştir.[58-61] HLA C dışındaki klasik HLA sınıf I ve II antijenlerinin erken embryo ve trofoblastta eksprese edilmediği saptanmıştır. [62]Fetomaternal mikroçevrede antijen sunumu zamanında hangi sitokinlerin predominans kazandığı Th1-Th2 dominansını belirlemede ve dolayısıyla immunotolerans için önemli olduğu düşünülmektedir.

Th1/Th2 dengesinin Th1 lehine olmasının TGK ile ilişkili olduğu öne sürülmüş olmasına rağmen sadece Th1/Th2 dengesi ile tüm sitokin fonksiyonunu değerlendirmek basit ve yetersiz olacaktır.[62-64]

NK hücre sayısının ve veya aktivitesinin artmasının Th1 hücrelerinden inflamatuar sitokinlerin salınımının uyarılmasına, IFN  üzerinden desidual makrofaj aktivasyonu ile nitrik oksit ve TNF  üretilmesine, sonuç olarak apoptozis ile konseptusa zarar verilmesine neden olur. [65-68] Ancak NK hücre sayısının TGK olgularındaki etkisinin araştırıldığı çalışmaların sonuçları çelişkilidir. [64, 69-74]. NK hücre sayısı ve aktivitesi ile gebelik sonucu arasında güçlü bir ilgileşim ortaya koyulamamıştır.[75]

IMMUNOTERAPİ

Her ne kadar tekrarlayan gebelik kayıplarında alloimmun nedenler tam olarak kanıtlanamamış olsa da çeşitli immunolojik tedaviler denenmektedir. Özellikle nedeni açıklanamayan tekrarlayan gebelik kaybı olan hastalarda bu durumun normal plasentasyon ve embryo gelişimini bozan henüz tanımlanamayan immunoloijk problemler bulunduğu düşünülerek maternal immunomodulatuar tedaviler verilmektedir.

En yaygın kullanılanları paternal lökosit immunizasyonu ve intravenöz immunglobulin tedavisidir. Paternal lökosit izoimmunizasyonu ile maternal immun cevap artırılarak antipaternal sitotoksik antikorların (APCA), anti-idiotipik antikorların (Ab 2) ve mikst lenfosit reaksiyon bloke edici antikorların (MLR-Bf) oluşumunu sağlayacağı düşünülmüştür. Paternal lökosit immunizasyonu ile maternal T hücrelerinin paternal antijenleri algılayarak anti-T hücre reseptör idiotipik antikor (anti TCR) oluşumuna neden olarak fetusun matermal immunolojik ataktan kurtulmasını sağladığı da öne sürülmüştür. [76-81] Ayrıca Th1 sitokinlerini ve NK hücre aktivitesini de azalttığı düşünülmektedir. [82]

Tüm bu teorik bulgular ile klinik sonuç arasında ilişki bulunmamaktadır. Paternal lökosit izoimmunizasyonu ve TGK ile ilgili 12 randomize kontrollü çalışmanın meta-analizinde bu tedavinin klinik etkisi olmadığı gösterilmiştir.[83]

IVIG tedavisi ile in-vitro koşullarda proinflamatuar sitokinlerin üretiminin baskılandığı ve NK sayısı/aktivitesini azalttığı bildirilmiştir. [84, 85] IVIG’in patolojik antikorları, Fc kısmı ile etkileşerek ya da pasif olarak anti-idiotipik antikorlar ile nötralize ettiği öne sürülmüştür. [84, 85] Ayrıca hayvan çalışmalarında kompleman sistemini inhibe ederek antiinflamatuar etki oluşturduğu gösterilmiştir.[86]

TGK olgularında IVIG tedavisi üzerine 8 randomize kontrollü çalışmanın meta-analizinde canlı doğum oranlarında iyileşme saptanmamıştır.[83] Literatürde nefrotoksisite, alopesi, aseptik menenjit, retinal nekroz, tromboz, iskemik kalp hastalığı, serebrovaskuler olay bildirilmiştir.[87] Tüm bu bilgiler ışığında tekrarlayan gebelik kaybı yaşayan hastaların yönetiminde immunoterapinin deneysel tedavi dışında yeri yoktur.

ABORTUS MATERYALİNİN SİTOGENETİK İNCELENMESİ

Tekrarlayan gebelik kaybı olgularında anöploidi ile daha sık karşılaşıldığı bazı çalışmalarda öne sürülse de bu olgularda anöploidi sıklığının spontan düşüklerdeki ile aynı hatta daha düşük olduğu tespit edilmiştir. [16, 17, 88] TGK olan hastaların bir kısmından reküren anöploidinin sorumlu olabileceği düşünülmüştür. Fakat Goddijn ve arkadaşlarının çalışmasında anöploid aborttan sonra bir sonraki abortus materyalinin %16’sında anöploidi saptanmıştır ki bu risk tüm gebe kadınların bazal anöploid abort riskinden (%15) farklı değildir.[89]

TGK değerlendirilmesinde gebelik ürününe karyotip tayini RCOG tarafından rutin olarak önerilirken, [90] ACOG yetersiz kanıt olduğundan günlük uygulamada kesin bir öneri olamayacağını belirtmiştir.[91] Araştırmalarda düşük materyalinde anöplöidi saptanması durumunda takip eden gebelikte canlı doğum oranları %62-67 iken euploid olması halindeyse %37-38 olarak bulunmuştur.[16, 17] Fetal anöploidi tespit edilmesi abortusun fetal kaynaklı olduğunu ve bir sonraki gebelikte canlı doğum olasığının daha yüksek olabileğini göstermektedir. Sitogenetik inceleme pahalı bir metod olup anöploidi riskinin tekrarlayan gebelik kayıplarında sporadik kayıplara göre daha sık rastlanmaması ve tekrarlayan anöploidinin TGK’dan sorumlu olmadığının gösterilmesi bu yöntemin rutin olarak kullanmamızı sorgulamamamıza neden olmaktadır. Diğer taraftan aileye prognozla ilgili bilgi verilmesinde ve psikolojik yararı üzerindeki yeri tartışılmazdır.

PREİMPLANTASYON GENETİK TARAMA (PGT)

PGT ile karyotipi normal olan embryoların seçilerek implantasyon oranlarının arttırılması ve abortus oranlarının düşürülmesi öngörülmektedir. Literatürdeki TGK olgularında PGT kullanımı ile ilgili çalışmaların hepsi gözlemsel çalışmalar olup randomize kontrollü çalışma bulunmamaktadır. [92-95]

PGT’in önemli basamakları olan blastomer biopsisi, fiksasyon ve FISH analizinin en tecrübeli ellerde bile hatasız yapılması mümkün değildir. FISH analizinin prob başına %92-99 doğruluk oranları mevcuttur dolayısıyla çok sayıda prob kullanımında yanlış tanı olasılığı kaçınılmazdır.[96, 97] İnsan preimplantasyon embryolarında mozaisizm sık rastlanan bir durumdur. [98, 99] Diploid–anöploid mosaisizmde normal blastomer aspirasyonu diploid blastomer oranını azaltarak anormal hücre oranı yüksek embryo transferi ile sonuçlanır. Diğer taraftan anöploid blastomer aspirasyonu normal blastomer oranını artırmasına ve bu embryoların viabilite potansiyeli olmasına rağmen anöploid olarak değerlendirilerek imha edilmesi ile sonuçlanır.

Bilimsel kanıtlardaki yetersizlik ve beraberinde tedavinin maliyeti ve riskleri düşünüldüğünde TGK olgularında PGT‘in rutin olarak uygulanması önerilmemektedir.

PARENTAL KARYOTİPLEME

Reküren düşük yaşayan çiftlere standart yaklaşımda karyotipleme önerilse de literatürdeki yayınlar karyotip tayinin TGK tanı ve tedavisindeki yeri tartışmalıdır. TGK yaşayan çiftlerin %3-5‘inde dengeli translokasyon bulunduğu tespit edilmiştir. [100-102] 71 Avrupa ülkesinden toplanan 1356 dengeli yapısal kromozom anomalisi saptanan çiftin CVS ile fetal karyotiplemesinden oluşan çalışmada anormal kromozomların embryoların %40’ına geçtiği gözlenmiştir. [103] Dolayısıyla %60’ında embryolar öploiddir. Parental kromozom anomalisi olan çiftlerin abortuslarının %30.8’inde parental kromozomları normal olan çiftlerin ise %23,2’sinde anöploidi tespit edilmiştir. [104] Bu fark istatistiksel anlama ulaşmamıştır. Parental kromozom anomalisi varlığında canlı doğum oranı %55,3’ten %45.2’yedüşer.[105] Bu fark da istatistiksel anlamlılığa ulaşmamıştır. Goddijn ve arkadaşlarının daha sonraki çalışmalarında ise yapısal kromozom anomali taşıyan çiftlerin izleyen gebeliklerinin %70’nin canlı doğum ile sonuçlandığı bildirilmiştir.[89] Tekrarlayan gebelik kaybı yaşayan çiftlerde takip eden gebeliğin prognozunda önceki gebelik kaybı sayısı, maternal yaş ve önceki gebelik ürününün kromozom yapısı parental kromozom yapısından daha etkili gibi gözükmektedir.

Parental karyotipleme tekrarlayan gebelik kaybında ACOG, RCOG ve ESHRE protokollerinde standart bir yaklaşım olsa sonucun tanı ve tedavi üzerinde etkisi sınırlıdır. Parental karyotipleme fetal karyotiplemenin indirekt değerlendirilmesidir ve fetal karyotiplemenin yerini tutamaz.

UTERİN ANOMALİLER

Uterusun anatomik kusurları tekrarlayan gebelik kaybı olgularının %6 ile %38’inden sorumlu tutulmaktadır. [40, 106, 107] Bu varyasyonun nedeni tanı kriterleri ve tekniklerindeki farklılıktan kaynaklanmaktadır. TGK olgularında en sık rastlanan doğumsal uterus anomalisi septumdur.

Septumun avaskuler olması nedeniyle desidualizasyonu/plasenta gelişimini bozması ve septumdaki artmış kas dokusunun koordine olmayan myometrial kontraksiyonlara sebep olması öne sürülen düşük mekanizmalarıdır. [108] Septumun uzunluğundan ziyade septumun uterin kavitede oluşturduğudistorsiyonun derecesi daha önemlidir. Distorsiyon arttıkça implantasyonun septum üzerinde gerçekleşmesi ve dolayısıyla düşük riski artmaktadır. [109] Histeroskopik septoplasti öncesi ve sonrası gebelik sonuçlarının incelendiği meta-analizde cerrahi sonrası belirgin iyileşme saptanmıştır.[108]

Arkuat uterus ikinci sıklıkta rastlanan konjenital uterin anomalidir. [110]Arkuat uterus ile gebelik kaybı arasında ilişki açıklığa kavuşmamıştır. Arkuat uterus daha çok 2. trimester kayıpları ve erken doğum ile ilişkili olarak bulunmuştur. [111-113] İkinci trimester kayıplarını önlemek için tek terapötik yaklaşımın serklaj olduğu öne sürülmüştür. 3. sıklıkta rastlanan konjenital uterin anomali uterus bikornistir.[114] Reprodüktif sonuçlara etkisi fundal indentasyon derinliğine bağlıdır.[111]

Edinsel uterin anomaliler içinde en sık rastlanan myomlardır. Submuköz myomlar uterin kaviteyi deforme ederek veya üzerindeki endometiumun kanlanmasını bozarak gebelik kaybına sebep olabiliceği öne sürülmektedir. [115] Endometrial polipler uterin kavitede yabancı cisim reaksiyonu yaratarak endometriumda kronik enflamatuar değişikliklere neden olarak gebelik için uygun olmayan mikroçevre oluşturmaktadır. [116] Intrauterin adezyonlar primer tekrarlayan gebelik kaybından çok sekonder gebelik kayıpları ile ilişkilidir. Intrauterin skar ve adezyonlar normal implantasyonu bozarak gebelik kaybına neden olur. Uygun cerrahi tedaviden sonra canlı doğum oranlar %80’lere yaklaşmaktadır.[117] Yapısal uterin anaomliler tekrarlayan gebelik kaybı olgularında en iyi tedavi edilebilen grup olduğundan bu hasta grubunda uterin kavitenin ultrason, sonohisterografi veya histerosalpingografi ile değelendirilmesi önerilir.

SONUÇLAR

Tekrarlayan gebelik kayıpların kanıta dayalı tedavisi yoktur. Meta analizlerde etkin gibi görünen tedavilerin ise çalışmaların yetersizliklerinden kaynaklanan önemli sorunları mevcuttur. Uygulamada olan tüm tedavilerin iyi tasarlanmış çalışmalarda etkinliklerinin gösterilmesi gerekmektedir. Buna bir tek istisna hastaya şevkatli yaklaşım ve moral (tender loving care) verilmesidir.

REFERANSLAR

1. Stirrat, G.M., Recurrent miscarriage. Lancet, 1990. 336(8716): p. 673-5.

2. Berry, C.W., et al., The Euro-Team Early Pregnancy (ETEP) protocol for recurrent miscarriage. Hum Reprod, 1995. 10(6): p. 1516-20.

3. Bricker, L. and R.G. Farquharson, Types of pregnancy loss in recurrent miscarriage: implications for research and clinical practice. Hum Reprod, 2002. 17(5):p. 1345-50.

4. Farquharson, R.G., E. Jauniaux, and N. Exalto, Updated and revised nomenclature for description of early pregnancy events. Hum Reprod, 2005. 20(11): p.3008-11.

5. Stray-Pedersen, B. and A.M. Lorentzen-Styr, The prevalence of toxoplasma antibodies among 11,736 pregnant women in Norway. Scand J Infect Dis, 1979.11(2): p. 159-65.

6. Nybo Andersen, A.M., et al., Maternal age and fetal loss: population based register linkage study. BMJ, 2000. 320(7251): p. 1708-12.

7. Salat-Baroux, J., [Recurrent spontaneous abortions]. Reprod Nutr Dev, 1988. 28(6B): p. 1555-68.

8. Cowchock, F.S. and J.B. Smith, Predictors for live birth after unexplained spontaneous abortions: correlations between immunologic test results, obstetric

histories, and outcome of next pregnancy without treatment. Am J Obstet Gynecol, 1992. 167(5): p. 1208-12.

histories, and outcome of next pregnancy without treatment. Am J Obstet Gynecol, 1992. 167(5): p. 1208-12.

9. Quenby, S.M. and R.G. Farquharson, Predicting recurring miscarriage: what is important? Obstet Gynecol, 1993. 82(1): p. 132-8.

10. Clifford, K., R. Rai, and L. Regan, Future pregnancy outcome in unexplained recurrent first trimester miscarriage. Hum Reprod, 1997. 12(2): p. 387-9.

11. Christiansen, O.B., et al., A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of intravenous immunoglobulin in the prevention of recurrent miscarriage:

evidence for a therapeutic effect in women with secondary recurrent miscarriage. Hum Reprod, 2002. 17(3): p. 809-16.

evidence for a therapeutic effect in women with secondary recurrent miscarriage. Hum Reprod, 2002. 17(3): p. 809-16.

12. Christiansen, O.B., Secondary Recurrent miscarriage- unique entity with respect to etiology and treatment. Current Women’s Health Review, 2006. 2: p. 119-24.

13. Christiansen, O.B., et al., Impact of the sex of first child on the prognosis in secondary recurrent miscarriage. Hum Reprod, 2004. 19(12): p. 2946-51.

14. Goldenberg, R.L., et al., Pregnancy outcome following a second-trimester loss. Obstet Gynecol, 1993. 81(3): p. 444-6.

15. Oyen, N., R. Skjaerven, and L.M. Irgens, Population-based recurrence risk of sudden infant death syndrome compared with other infant and fetal deaths. Am J Epidemiol, 1996. 144(3): p. 300-5.

16. Ogasawara, M., et al., Embryonic karyotype of abortuses in relation to the number of previous miscarriages. Fertil Steril, 2000. 73(2): p. 300-4.

17. Carp, H., et al., Karyotype of the abortus in recurrent miscarriage. Fertil Steril, 2001. 75(4): p. 678-82.

18. Rey, E., et al., Thrombophilic disorders and fetal loss: a meta-analysis. Lancet, 2003. 361(9361): p. 901-8.

19. Robertson, L., et al., Thrombophilia in pregnancy: a systematic review. Br J Haematol, 2006. 132(2): p. 171-96.

20. Roque, H., et al., Maternal thrombophilias are not associated with early pregnancy loss. Thromb Haemost, 2004. 91(2): p. 290-5.

21. van Dunne, F.M., et al., Factor V Leiden mutation in relation to fecundity and miscarriage in women with venous thrombosis. Hum Reprod, 2005. 20(3): p.802-6.

22. Bellver, J., et al., The role of thrombophilia and thyroid autoimmunity in unexplained infertility, implantation failure and recurrent spontaneous abortion. Hum Reprod, 2008. 23(2): p. 278-84.

23. Laskin, C.A., et al., Low Molecular Weight Heparin and Aspirin for Recurrent Pregnancy Loss: Results from the Randomized, Controlled HepASA Trial. J Rheumatol, 2009.

24. Brenner, B., et al., Gestational outcome in thrombophilic women with recurrent pregnancy loss treated by enoxaparin. Thromb Haemost, 2000. 83(5): p. 693-7.

25. Carp, H., M. Dolitzky, and A. Inbal, Thromboprophylaxis improves the live birth rate in women with consecutive recurrent miscarriages and hereditary thrombophilia. J Thromb Haemost, 2003. 1(3): p. 433-8.

26. Wilson, W.A., et al., International consensus statement on preliminary classification criteria for definite antiphospholipid syndrome: report of an international workshop. Arthritis Rheum, 1999. 42(7): p. 1309-11.

27. Dobado-Berrios, P.M., et al., Increased levels of tissue factor mRNA in mononuclear blood cells of patients with primary antiphospholipid syndrome. Thromb Haemost, 1999. 82(6): p. 1578-82.

28. Carreras, L.O. and J.G. Vermylen, “Lupus” anticoagulant and thrombosis–possible role of inhibition of prostacyclin formation. Thromb Haemost, 1982. 48(1): p. 38-40.

29. Peaceman, A.M. and K.A. Rehnberg, The effect of immunoglobulin G fractions from patients with lupus anticoagulant on placental prostacyclin and thromboxane production. Am J Obstet Gynecol, 1993. 169(6): p. 1403-6.

30. Robbins, D.L., et al., Effect of anticardiolipin/beta2-glycoprotein I complexes on production of thromboxane A2 by platelets from patients with the antiphospholipid syndrome. J Rheumatol, 1998. 25(1): p. 51-6.

31. Wang, X., et al., Annexin V is critical in the maintenance of murine placental integrity. Am J Obstet Gynecol, 1999. 180(4): p. 1008-16.

32. Rand, J.H., et al., Pregnancy loss in the antiphospholipid-antibody syndrome–a possible thrombogenic mechanism. N Engl J Med, 1997. 337(3): p. 154-60.

33. Tulppala, M., et al., Low-dose aspirin in prevention of miscarriage in women with unexplained or autoimmune related recurrent miscarriage: effect on prostacyclin and thromboxane A2 production. Hum Reprod, 1997. 12(7): p. 1567-72.

34. Cowchock, S. and E.A. Reece, Do low-risk pregnant women with antiphospholipid antibodies need to be treated? Organizing Group of the Antiphospholipid Antibody Treatment Trial. Am J Obstet Gynecol, 1997. 176(5): p. 1099-100.

35. Pattison, N.S., et al., Does aspirin have a role in improving pregnancy outcome for women with the antiphospholipid syndrome? A randomized controlled trial. Am J Obstet Gynecol, 2000. 183(4): p. 1008-12.

36. Empson, M., et al., Prevention of recurrent miscarriage for women with antiphospholipid antibody or lupus anticoagulant. Cochrane Database Syst Rev, 2005(2): p. CD002859.

37. Silver, R.K., et al., Comparative trial of prednisone plus aspirin versus aspirin alone in the treatment of anticardiolipin antibody-positive obstetric patients. Am J Obstet Gynecol, 1993. 169(6): p. 1411-7.

38. Laskin, C.A., et al., Prednisone and aspirin in women with autoantibodies and unexplained recurrent fetal loss. N Engl J Med, 1997. 337(3): p. 148-53.

39. Sewell, W.A. and S. Jolles, Immunomodulatory action of intravenous immunoglobulin. Immunology, 2002. 107(4): p. 387-93.

40. Clifford, K., et al., An informative protocol for the investigation of recurrent miscarriage: preliminary experience of 500 consecutive cases. Hum Reprod, 1994. 9(7): p. 1328-32.

41. Drakeley, A.J., S. Quenby, and R.G. Farquharson, Mid-trimester loss–appraisal of a screening protocol. Hum Reprod, 1998. 13(7): p. 1975-80.

42. Jauniaux, E., et al., Evidence-based guidelines for the investigation and medical treatment of recurrent miscarriage. Hum Reprod, 2006. 21(9): p. 2216-22.

43. Temple, R., et al., Association between outcome of pregnancy and glycaemic control in early pregnancy in type 1 diabetes: population based study. BMJ, 2002. 325(7375): p. 1275-6.

44. Rai, R., et al., Polycystic ovaries and recurrent miscarriage–a reappraisal. Hum Reprod, 2000. 15(3): p. 612-5.

45. Lashen, H., K. Fear, and D.W. Sturdee, Obesity is associated with increased risk of first trimester and recurrent miscarriage: matched case-control study. Hum Reprod, 2004. 19(7): p. 1644-6.

46. Szekeres-Bartho, J., P. Varga, and B. Pejtsik, ELISA test for the detection of an immunological blocking factor in human pregnancy serum. J Reprod Immunol, 1989. 16(1): p. 19-29.

47. Szekeres-Bartho, J., Progesterone receptors on lymphocytes. Hum Reprod, 1995. 10(3): p. 695-6.

48. Druckmann, R. and M.A. Druckmann, Progesterone and the immunology of pregnancy. J Steroid Biochem Mol Biol, 2005. 97(5): p. 389-96.

49. Piccinni, M.P., et al., Progesterone favors the development of human T helper cells producing Th2-type cytokines and promotes both IL-4 production and membrane CD30 expression in established Th1 cell clones. J Immunol, 1995. 155(1): p. 128-33.

50. Choi, B.C., et al., Progesterone inhibits in-vitro embryotoxic Th1 cytokine production to trophoblast in women with recurrent pregnancy loss. Hum Reprod, 2000. 15 Suppl 1: p. 46-59.

51. Check, J.H., Th1 and Th2 cytokine profiles in recurrent aborters may merely reflect the progesterone status. Hum Reprod, 2002. 17(6): p. 1669-70; author reply 1670-1.

52. Haas, D.M. and P.S. Ramsey, Progestogen for preventing miscarriage. Cochrane Database Syst Rev, 2008(2): p. CD003511.

53. Qureshi, N.S., et al., First trimester threatened miscarriage treatment with human chorionic gonadotrophins: a randomised controlled trial. BJOG, 2005.112(11): p. 1536-41.

54. Scott, J.R. and N. Pattison, Human chorionic gonadotrophin for recurrent miscarriage. Cochrane Database Syst Rev, 2000(2): p. CD000101.

55. Quenby, S. and R.G. Farquharson, Human chorionic gonadotropin supplementation in recurring pregnancy loss: a controlled trial. Fertil Steril, 1994. 62(4): p. 708-10.

56. Ruiz, J.E., et al., Effect of intravenous immunoglobulin G on natural killer cell cytotoxicity in vitro in women with recurrent spontaneous abortion. J Reprod Immunol, 1996. 31(1-2): p. 125-41.

57. Carp, H.J., T. Sapir, and Y. Shoenfeld, Intravenous immunoglobulin and recurrent pregnancy loss. Clin Rev Allergy Immunol, 2005. 29(3): p. 327-32.

58. Oksenberg, J.R., et al., Maternal-paternal histocompatibility: lack of association with habitual abortions. Fertil Steril, 1984. 42(3): p. 389-95.

59. Jazwinska, E.C., et al., Feto-maternal HLA compatibility does not have a major influence on human pregnancy except for lymphocytotoxin production. Clin Exp Immunol, 1987. 69(1): p. 116-22.

60. Christiansen, O.B., et al., No increased histocompatibility antigen-sharing in couples with idiopathic habitual abortions. Hum Reprod, 1989. 4(2): p. 160-

61. Eroglu, G., G. Betz, and C. Torregano, Impact of histocompatibility antigens on pregnancy outcome. Am J Obstet Gynecol, 1992. 166(5): p. 1364-9.

62. Christiansen, O.B., et al., Evidence-based investigations and treatments of recurrent pregnancy loss. Fertil Steril, 2005. 83(4): p. 821-39.

63. Barakonyi, A., B. Polgar, and J. Szekeres-Bartho, The role of gamma/delta T-cell receptor-positive cells in pregnancy: part II. Am J Reprod Immunol, 1999. 42(2): p. 83-7.

64. Quenby, S., et al., Pre-implantation endometrial leukocytes in women with recurrent miscarriage. Hum Reprod, 1999. 14(9): p. 2386-91.

65. Wegmann, T.G., et al., Bidirectional cytokine interactions in the maternal-fetal relationship: is successful pregnancy a TH2 phenomenon? Immunol Today, 1993. 14(7): p. 353-6.

66. Wilson, R., et al., Altered interleukin 12 and nitric oxide levels in recurrent miscarriage. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 1997. 75(2): p. 211-4.

67. Yui, J., et al., Cytotoxicity of tumour necrosis factor-alpha and gamma-interferon against primary human placental trophoblasts. Placenta, 1994. 15(8): p. 819- 35.

68. Hayakawa, S., et al., Effects of paternal lymphocyte immunization on peripheral Th1/Th2 balance and TCR V beta and V gamma repertoire usage of patients with recurrent spontaneous abortions. Am J Reprod Immunol, 2000. 43(2): p. 107-15.

69. Ntrivalas, E.I., et al., Status of peripheral blood natural killer cells in women with recurrent spontaneous abortions and infertility of unknown aetiology. Hum Reprod, 2001. 16(5): p. 855-61.

70. Yamada, H., et al., Pre-conceptional natural killer cell activity and percentage as predictors of biochemical pregnancy and spontaneous abortion with normal chromosome karyotype. Am J Reprod Immunol, 2003. 50(4): p. 351-4.

71. Rai, R., G. Sacks, and G. Trew, Natural killer cells and reproductive failure–theory, practice and prejudice. Hum Reprod, 2005. 20(5): p. 1123-6.

72. Quenby, S., et al., Prednisolone reduces preconceptual endometrial natural killer cells in women with recurrent miscarriage. Fertil Steril, 2005. 84(4): p. 980- 4.

73. Shimada, S., et al., No difference in natural killer or natural killer T-cell population, but aberrant T-helper cell population in the endometrium of women with repeated miscarriage. Hum Reprod, 2004. 19(4): p. 1018-24.

74. Michimata, T., et al., Distributions of endometrial NK cells, B cells, T cells, and Th2/Tc2 cells fail to predict pregnancy outcome following recurrent abortion. Am J Reprod Immunol, 2002. 47(4): p. 196-202.

75. Guimond, M.J., et al., Absence of natural killer cells during murine pregnancy is associated with reproductive compromise in TgE26 mice. Biol Reprod, 1997. 56(1): p. 169-79.

76. Alheim, K., et al., Hyperresponsive febrile reactions to interleukin (IL) 1alpha and IL-1beta, and altered brain cytokine mRNA and serum cytokine levels, in IL- 1beta-deficient mice. Proc Natl Acad Sci U S A, 1997. 94(6): p. 2681-6.

77. Li, D., C. Li, and Y. Zhu, [Comparative study of the third party and paternal leukocyte immunization in recurrent spontaneous abortion of lowered maternalfetal immuno-recognition]. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi, 1998. 33(10): p. 597-600.

78. Ito, K., et al., Possible mechanisms of immunotherapy for maintaining pregnancy in recurrent spontaneous aborters: analysis of anti-idiotypic antibodies directed against autologous T-cell receptors. Hum Reprod, 1999. 14(3): p. 650-5.

79. Orgad, S., et al., The prognostic value of anti-paternal antibodies and leukocyte immunizations on the proportion of live births in couples with consecutive recurrent miscarriages. Hum Reprod, 1999. 14(12): p. 2974-9.

80. Prigoshin, N., et al., Microchimerism and blocking activity in women with recurrent spontaneous abortion (RSA) after alloimmunization with the partner’s lymphocytes. J Reprod Immunol, 1999. 44(1-2): p. 41-54.

81. Ramhorst, R., et al., Is the paternal mononuclear cells’ immunization a successful treatment for recurrent spontaneous abortion? Am J Reprod Immunol, 2000. 44(3): p. 129-35.

82. Pandey, M.K., S. Thakur, and S. Agrawal, Lymphocyte immunotherapy and its probable mechanism in the maintenance of pregnancy in women with recurrent spontaneous abortion. Arch Gynecol Obstet, 2004. 269(3): p. 161-72.

83. Porter, T.F., Y. LaCoursiere, and J.R. Scott, Immunotherapy for recurrent miscarriage. Cochrane Database Syst Rev, 2006(2): p. CD000112.

84. Omwandho, C.O., et al., Intravenous immunoglobulin (IVIG): modes of action in the clinical management of recurrent pregnancy loss (RPL) and selected autoimmune disorders. Clin Chem Lab Med, 2004. 42(4): p. 359-70.

85. Christiansen, O.B., H.S. Nielsen, and B. Pedersen, Active or passive immunization in unexplained recurrent miscarriage. J Reprod Immunol, 2004. 62(1-2): p. 41-52.

86. Carp, H.J., Intravenous immunoglobulin: effect on infertility and recurrent pregnancy loss. Isr Med Assoc J, 2007. 9(12): p. 877-80.

87. Thornton, C.A. and M. Ballow, Safety of intravenous immunoglobulin. Arch Neurol, 1993. 50(2): p. 135-6.

88. Stephenson, M.D., K.A. Awartani, and W.P. Robinson, Cytogenetic analysis of miscarriages from couples with recurrent miscarriage: a case-control study. Hum Reprod, 2002. 17(2): p. 446-51.

89. Goddijn, M., et al., Clinical relevance of diagnosing structural chromosome abnormalities in couples with repeated miscarriage. Hum Reprod, 2004. 19(4): p. 1013-7.

90. GYNAECOLOGISTS, R.C.O.O.A., The Management of Recurrent Miscarriage. 2003. Guideline no 17.

91. ACOG, Management of early recurrent pregnancy loss. Int J Gynecol Obstet, 2002. 78: p. 178-90.

92. Rubio, C., et al., Chromosomal abnormalities and embryo development in recurrent miscarriage couples. Hum Reprod, 2003. 18(1): p. 182-8.

93. Munne, S., et al., Preimplantation genetic diagnosis reduces pregnancy loss in women aged 35 years and older with a history of recurrent miscarriages. Fertil Steril, 2005. 84(2): p. 331-5.

94. Platteau, P., et al., Preimplantation genetic diagnosis for aneuploidy screening in patients with unexplained recurrent miscarriages. Fertil Steril, 2005. 83(2): p. 393-7; quiz 525-6.

95. Pellicer, A., et al., In vitro fertilization plus preimplantation genetic diagnosis in patients with recurrent miscarriage: an analysis of chromosome abnormalities in human preimplantation embryos. Fertil Steril, 1999. 71(6): p. 1033-9.

96. Michiels, A., et al., The analysis of one or two blastomeres for PGD using fluorescence in-situ hybridization. Hum Reprod, 2006. 21(9): p. 2396-402.

97. DeUgarte, C.M., et al., Accuracy of FISH analysis in predicting chromosomal status in patients undergoing preimplantation genetic diagnosis. Fertil Steril, 2008. 90(4): p. 1049-54.

98. Bielanska, M., S.L. Tan, and A. Ao, Chromosomal mosaicism throughout human preimplantation development in vitro: incidence, type, and relevance to embryo outcome. Hum Reprod, 2002. 17(2): p. 413-9.

99. Baart, E.B., et al., Preimplantation genetic screening reveals a high incidence of aneuploidy and mosaicism in embryos from young women undergoing IVF.Hum Reprod, 2006. 21(1): p. 223-33.

100. Porter, T.F. and J.R. Scott, Evidence-based care of recurrent miscarriage. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol, 2005. 19(1): p. 85-101.

101. De Braekeleer, M. and T.N. Dao, Cytogenetic studies in couples experiencing repeated pregnancy losses. Hum Reprod, 1990. 5(5): p. 519-28.

102. Simpson, J.L., et al., Translocations are infrequent among couples having repeated spontaneous abortions but no other abnormal pregnancies. Fertil Steril, 1989. 51(5): p. 811-4.

103. Boue, A. and P. Gallano, A collaborative study of the segregation of inherited chromosome structural rearrangements in 1356 prenatal diagnoses. Prenat Diagn, 1984. 4 Spec No: p. 45-67.

104. Carp, H., et al., Embryonic karyotype in recurrent miscarriage with parental karyotypic aberrations. Fertil Steril, 2006. 85(2): p. 446-50.

105. Goddijn, M. and N.J. Leschot, Genetic aspects of miscarriage. Baillieres Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol, 2000. 14(5): p. 855-65.

106. Makino, T., et al., Survey of 1120 Japanese women with a history of recurrent spontaneous abortions. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 1992. 44(2): p. 123- 30.

107. Acien, P., Uterine anomalies and recuurent miscarriage. Infertil Reprod. Med Clin N Amer., 1996. 7: p. 698-719.

108. Homer, H.A., T.C. Li, and I.D. Cooke, The septate uterus: a review of management and reproductive outcome. Fertil Steril, 2000. 73(1): p. 1-14.

109. Salim, R., et al., A comparative study of the morphology of congenital uterine anomalies in women with and without a history of recurrent first trimester miscarriage. Hum Reprod, 2003. 18(1): p. 162-6.

110. Aslam, J.a., 3D Ultrasound in Obstetrics and Gynaecolgy 1998: p. 27-29.

111. Raga, F., et al., Reproductive impact of congenital Mullerian anomalies. Hum Reprod, 1997. 12(10): p. 2277-81.

112. Acien, P., Reproductive performance of women with uterine malformations. Hum Reprod, 1993. 8(1): p. 122-6.

113. Woelfer, B., et al., Reproductive outcomes in women with congenital uterine anomalies detected by three-dimensional ultrasound screening. Obstet Gynecol, 2001. 98(6): p. 1099-103.

114. Lin, P.C., Reproductive outcomes in women with uterine anomalies. J Womens Health (Larchmt), 2004. 13(1): p. 33-9.

115. Bajekal, N. and T.C. Li, Fibroids, infertility and pregnancy wastage. Hum Reprod Update, 2000. 6(6): p. 614-20.

116. Varasteh, N.N., et al., Pregnancy rates after hysteroscopic polypectomy and myomectomy in infertile women. Obstet Gynecol, 1999. 94(2): p. 168-71.

117. Ventolini, G., M. Zhang, and J. Gruber, Hysteroscopy in the evaluation of patients with recurrent pregnancy loss: a cohort study in a primary care population.Surg Endosc, 2004. 18(12): p. 1782-4.